Nuevo fármaco que podría revertir el deterioro cognitivo del alzhéimer

Un fármaco pionero diseñado recientemente es capaz, al menos en los animales en los que ha sido probado, de revertir el deterioro cognitivo provocado por la enfermedad de Alzheimer.

El nuevo compuesto experimental funciona con un mecanismo epigenético que no actúa solo sobre los síntomas de la enfermedad, sino directamente sobre los mecanismos moleculares que contribuyen a su progresión.

El fármaco es obra de un equipo internacional integrado, entre otros, por Aina Bellver-Sanchis, Christian Griñán Ferré y Mercè Pallàs Lliberia, de la Universidad de Barcelona (UB) en Cataluña, España. Entre las otras instituciones participantes, figuran el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) en Barcelona, la Universidad Internacional de Cataluña, el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau en Barcelona, la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB), la Universidad de la Coruña, la Universidad de Santiago de Compostela y el Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), en España, así como la Universidad de Colorado en Estados Unidos, el University College de Londres en el Reino Unido. el Centro de Investigación sobre el Envejecimiento en México, la Universidad Quaid-i-Azam en Pakistán y la Universidad Central de Rajastán en la India.

A diferencia de los fármacos actuales, que principalmente eliminan las placas de beta-amiloide que se acumulan en el cerebro, este nuevo fármaco experimental reprograma el epigenoma neuronal corrigiendo las alteraciones en la expresión génica que contribuyen a la progresión de la enfermedad. Los resultados de esta investigación abren la puerta a una estrategia terapéutica basada en la epigenética para combatir la enfermedad de Alzheimer.

«El compuesto FLAV-27 representa un enfoque innovador y prometedor para el alzhéimer, con potencial para modificar la enfermedad, puesto que no actúa solo sobre sus síntomas o un solo biomarcador patológico, sino directamente sobre sus mecanismos moleculares subyacentes», explica Aina Bellver Sanchis, investigadora del Instituto de Neurociencias de la UB (UBneuro) y primera autora del trabajo.

Miembros del equipo de investigación y desarrollo. (Foto: Universitat de Barcelona. CC BY)

Más allá de la proteína beta-amiloide: una nueva diana epigenética

Los fármacos aprobados actualmente para tratar el alzhéimer, como el lecanemab y donanemab, son anticuerpos monoclonales que actúan eliminando las placas de la proteína beta-amiloide del cerebro. «Aunque representan un avance, su eficacia es limitada, ya que solo ralentizan el deterioro cognitivo entre un 27% y un 35%, tienen varios efectos secundarios y solo abordan la parte de la patología causada por la acumulación de beta-amiloide», explican los investigadores.

En cambio, el FLAV-27 funciona de forma totalmente diferente: es el primer inhibidor de su categoría que afecta a la enzima G9a, esencial en la regulación epigenética del cerebro porque contribuye a silenciar genes que son fundamentales para el desarrollo neuronal, la plasticidad de las sinapsis y la consolidación de la memoria.

Para inhibir G9a, el nuevo fármaco impide el acceso de la molécula natural S-adenosilmetionina (SAM), que la enzima necesita para modificar el ADN. Frena, así, la desregulación epigenética que caracteriza al alzhéimer y permite que las neuronas recuperen el funcionamiento normal.

Recuperación cognitiva funcional en modelos animales

El estudio muestra que inhibir G9a con el FLAV-27 no solo reduce los marcadores patológicos clásicos, como la proteína beta-amiloide y la tau fosforilada, que se acumulan en el cerebro de las personas enfermas, sino que también restaura la función cognitiva, el comportamiento social y la estructura de las sinapsis de las neuronas en varios modelos: desde ensayos in vitro, pasando por el gusano C. elegans (en el que mejora la movilidad, la esperanza de vida y la respiración mitocondrial), hasta modelos murinos de alzhéimer tardío y temprano. «En estos modelos, se demuestra una mejora de la memoria a corto y largo plazo, de la memoria espacial y de la sociabilidad, lo que evidencia no solo un efecto sobre marcadores moleculares, sino también una recuperación cognitiva funcional», subrayan los investigadores.

Según los autores del trabajo de investigación y desarrollo, estos resultados confirman que la desregulación epigenética (los cambios en los mecanismos químicos que determinan qué genes se activarán o no sin alterar la secuencia de ADN) no es solo un efecto secundario del alzhéimer, sino un mecanismo activo y controlable que asocia los principales rasgos patológicos de la enfermedad, como las proteínas beta-amiloide y tau, la neuroinflamación y la disfunción sináptica, a través de un eje epigenético común. Esto abre la puerta a una nueva categoría de terapias: los tratamientos epigenéticos modificadores de la enfermedad, que podrían complementar o incluso sustituir a las estrategias actuales, que se basan exclusivamente en la eliminación de la beta-amiloide.

Biomarcadores en sangre para monitorizar el tratamiento

Un hallazgo clave que se añade a este tratamiento por su valor traslacional es la identificación de un biomarcador que se puede medir tanto en el cerebro como en el plasma sanguíneo de los pacientes. El equipo ha comprobado que la marca epigenética H3K9me2, la proteína SMOC1 y la molécula p-tau181 se encuentran significativamente elevadas y que sus niveles en sangre se correlacionan directamente con síntomas como la acumulación de la proteína tau, la neuroinflamación y el grado de deterioro cognitivo. Cuando se administra el FLAV-27 en los modelos animales, estos indicadores vuelven a niveles normales, en paralelo a la recuperación cognitiva.

Disponer de estos bioindicadores periféricos es uno de los aspectos clave que distingue al FLAV-27 de otros fármacos en desarrollo. «Tiene implicaciones importantes para los futuros ensayos clínicos, ya que permitirá escoger a los pacientes idóneos con un sencillo análisis de sangre, realizar el seguimiento del tratamiento y demostrar que el fármaco modifica realmente su diana terapéutica», subrayan los autores del trabajo.

Hacia los ensayos en humanos con la spin-off Flavii Therapeutics

A pesar de estos prometedores resultados, el FLAV-27 todavía necesita superar más etapas antes de que los ensayos clínicos puedan empezar a hacerse en humanos. Actualmente en fase preclínica avanzada, los siguientes pasos incluyen estudios de toxicología reguladora en, al menos, dos especies animales, la obtención de la forma farmacéutica y la preparación del dosier regulador para solicitar la autorización de los ensayos clínicos a las agencias correspondientes, proceso que durará años.

Esta nueva fase estará liderada por Flavii Therapeutics, empresa impulsada por la Universidad de Barcelona y fundada en 2025, que es titular de la licencia exclusiva del FLAV-27. La empresa asumirá el desarrollo preclínico y clínico del fármaco, así como la gestión de la propiedad intelectual y la captación de financiación, con el objetivo de convertir el conocimiento generado en la UB en nuevas terapias para enfermedades del sistema nervioso central como el alzhéimer.

El estudio se titula “First-in-class SAM-competitive G9a inhibitor FLAV-27 as a disease-modifying therapy for Alzheimer disease”. Y se ha publicado en la revista académica Molecular Therapy. (Fuente: Universitat de Barcelona)