Nueva terapia con ARN que podría hacer que el corazón se autorreparase

Tras un infarto, los cardiólogos pueden reabrir los vasos sanguíneos obstruidos del paciente y restablecer el flujo sanguíneo, pero las células musculares que murieron nunca se regeneran. El corazón es uno de los órganos con menor capacidad de regeneración. Su poder de regeneración espontánea es limitadísimo.

Un equipo integrado, entre otros, por Kaiyue Zhang y Ke Cheng, de la Universidad de Columbia en la ciudad estadounidense de Nueva York, ha ideado una terapia orientada a mejorar la capacidad del corazón para protegerse y repararse tras una lesión severa como las causadas por un infarto.

Durante los primeros días de vida, muchos mamíferos tienen la capacidad temporal de regenerar células de músculo cardíaco. Una hormona llamada péptido natriurético auricular (ANP, por las siglas en inglés de Atrial Natriuretic Peptide) desempeña un papel fundamental al estimular el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, reducir la inflamación y disminuir la formación de cicatrices. Con la edad, la cantidad de ANP en el cuerpo disminuye considerablemente. Y, reflejando esto, la capacidad regenerativa observada en los corazones de los recién nacidos prácticamente desaparece en la edad adulta.

El equipo observó esta gran diferencia en experimentos en los que ratones recién nacidos fueron comparados con ratones adultos tras un infarto. En los corazones de los recién nacidos, el gen que produce el precursor del ANP aumentó más de 25 veces su nivel normal. En los corazones de los adultos, aumentó solo unas 10 veces, lo que resulta insuficiente para una regeneración significativa. Cuando el equipo bloqueó experimentalmente ese gen, llamado Nppa, en ratones recién nacidos, los corazones perdieron gran parte de su capacidad de autorregeneración.

Este potencial del ANP se conoce desde hace décadas, pero es difícil usar este péptido como un fármaco convencional porque comienza a degradarse después de solo unos minutos en el cuerpo.

Administrar un fármaco al corazón de forma sostenida y mínimamente invasiva constituye un reto importante. Los fármacos dirigidos a órganos como el hígado, los pulmones o el bazo suelen acumularse en ellos de forma natural debido a las características únicas de sus sistemas vasculares y mecanismos de captación celular. Por el contrario, el corazón carece de estos mecanismos de acumulación natural, lo que dificulta la administración eficiente de fármacos cardíacos.

Debido a estos desafíos, los investigadores han trabajado en la administración de fármacos cardíacos mediante su liberación directa en los vasos sanguíneos del corazón, o inyecciones en el músculo cardíaco o inyecciones en el pericardio, que es el saco que rodea el corazón. Todos estos métodos son invasivos y deben realizarse en un laboratorio de cateterismo cardíaco.

La solución del equipo fue dejar de intentar administrar el fármaco directamente al corazón. En vez de eso, adoptaron un enfoque de dos fases que comienza con la creación de una especie de protofármaco en el músculo esquelético antes de transformarlo en ANP dentro del propio corazón.

Los investigadores diseñaron nanopartículas de ARN con lípidos que codifican Nppa, lo que provoca que las células musculares del muslo o del brazo produzcan una sustancia definible como protoANP, la proANP. Esta sustancia, que no es reactiva en el organismo, circula por todo el torrente sanguíneo. Una enzima específica, llamada Corin, la transforma en ANP. La Corin es aproximadamente 60 veces más abundante en el corazón que en otros órganos. En otras palabras, el fármaco circula hasta llegar al único órgano capacitado para activarlo.

Imagen de inmunofluorescencia de cortes transversales del corazón de un ratón neonatal sano (izquierda) y de un ratón neonatal al que se le indujo un infarto de miocardio en el primer día postnatal, examinado 3 días después de la lesión (derecha). Señalizados en amarillo, aparecen altos niveles de expresión de proANP en la región limítrofe del miocardio lesionado. La proANP es una proteína que responde a las lesiones y que promueve la reparación cardíaca en ratones neonatales. Los cardiomiocitos se muestran en magenta (alfa-actinina) y los núcleos celulares en cian. (Imágenes: Cheng Lab / Columbia University)

Zhang, Cheng y sus colegas exponen los detalles técnicos de su nueva terapia para la posible regeneración del corazón en la revista académica Science, bajo el título “Single intramuscular injection of self-amplifying RNA of Nppa to treat myocardial infarction”. (Fuente: NCYT de Amazings)