Descifran los mecanismos cerebrales de la memoria de trabajo

La memoria de trabajo es una función cognitiva esencial para llevar a cabo actividades cotidianas y retener información temporalmente. Se trata de una memoria funcional que permite comprender la información, aprender y gestionar las respuestas con capacidad de control, unas capacidades que suelen verse afectadas en algunas enfermedades neurodegenerativas. Ahora, un nuevo estudio ha identificado una ruta molecular en el cerebro que es decisiva para el funcionamiento correcto de la memoria de trabajo.

El estudio, desarrollado en modelos animales, está liderado por Francisco José López-Murcia, profesor de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud y del Instituto de Neurociencias (UBneuro) de la Universidad de Barcelona (UB), y miembro del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), ubicado en Hospitalet de Llobregat y que es una de las instituciones CERCA de la Generalitat de Cataluña. También colabora el equipo dirigido por el profesor Nils Brose, en el Instituto Max Planck de Ciencias Multidisciplinares (MPI-NAT) en Gotinga, Alemania.

Cómo se preparan las sinapsis para la transmisión neuronal

Las neuronas no siempre se comunican a un ritmo constante. En muchos circuitos neuronales, se producen unas breves ráfagas de actividad que fortalecen temporalmente las sinapsis, lo que permite una transmisión más eficiente de la información. Dos de estos procesos transitorios de fortalecimiento son la facilitación a corto plazo y la potenciación postetánica (PPT), ambos particularmente prominentes en las sinapsis de fibras musgosas, que se cree que contribuyen a la memoria de trabajo.

A nivel molecular, el equipo se centró en el estudio de la proteína Munc13-1, un factor clave que prepara las vesículas sinápticas para la liberación de neurotransmisores, un paso conocido como cebado vesicular. El estudio demuestra que Munc13-1 debe ser regulada por el calcio a través de dos vías complementarias: la señalización calcio-fosfolípidos (a través del dominio C2B de Munc13-1) y la vía calcio-calmodulina (a través de una región de unión a esta proteína).

El profesor Francisco José López-Murcia, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, el Instituto de Neurociencias de la Universidad de Barcelona (UBneuro) y el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL). (Foto: Universitat de Barcelona)

Diseccionando los sensores moleculares de la proteína Munc13-1

En modelos animales con estas vías de señalización alteradas, los autores del estudio midieron las respuestas sinápticas en las sinapsis de fibras musgosas del hipocampo durante patrones de estimulación que imitan la actividad fisiológica.

«Los resultados revelan que cuando Munc13-1 no podía detectar adecuadamente las señales de calcio, las sinapsis perdían gran parte de su capacidad para fortalecerse temporalmente durante la actividad repetida», explica Francisco José López-Murcia, profesor del Departamento de Patología y Terapéutica Experimental de la UB.

«La alteración de la vía de señalización calcio-fosfolípidos aumentó el umbral para inducir potenciación postetánica y redujo su magnitud, lo que indica que esta vía es especialmente importante para desencadenar fuertes aumentos a corto plazo en la transmisión sináptica», detalla el investigador.

Un laberinto de errores: cuando la memoria falla en la sinapsis

Para explorar si estas alteraciones sinápticas influyen en el comportamiento, el equipo evaluó los modelos animales en una tarea de memoria de trabajo espacial (un laberinto radial de ocho brazos). Los ratones portadores de la mutación Munc13-1 (que altera la unión a fosfolípidos de la membrana celular mediada por calcio) mostraron déficits pronunciados que concuerdan con un deterioro de la memoria de trabajo como, por ejemplo, regresar repetidamente a los lugares de recompensa después de haberla obtenido.

«Estos resultados presentan una evidencia experimental a favor de la idea de que la memoria de trabajo puede depender no solo de una activación neuronal sostenida, sino también de cambios transitorios (dependientes de la actividad) en la transmisión sináptica que retienen temporalmente la información en los circuitos neuronales», indica López-Murcia.

El trabajo también pone el foco de interés en el papel de la proteína Munc13-1 como un núcleo central que facilita la adaptación de las sinapsis para sostener la transferencia de información durante picos de actividad y también reforzarla, una característica esencial de la actividad neuronal del hipocampo.

En estudios previos, se han identificado mutaciones en el gen humano UNC13A que alteran la secuencia de múltiples dominios de la proteína (incluidos los examinados en este estudio) en personas con un amplio espectro de síntomas neurológicos, entre los que destaca la discapacidad intelectual. Las conclusiones del nuevo estudio ponen de relieve el papel determinante de la proteína Munc13-1 en la función cerebral saludable y su relevancia clínica en los trastornos del neurodesarrollo.

El estudio se titula «Ca2+-phospholipid-dependent regulation of Munc13-1 is essential for post-tetanic potentiation at mossy fiber synapses and supports working memory». Y se ha publicado en la revista académica Cell Reports. (Fuente: Universitat de Barcelona)